Certificazioni: ISO 9001:2015 | EMQN accreditato | Linee guida EAU 2025
Test Genetici per Infertilità Maschile: diagnosi delle cause genetiche di azoospermia e fallimenti ICSI secondo le linee guida EAU 2025
I test genetici per infertilità maschile sono analisi di laboratorio che identificano alterazioni cromosomiche e mutazioni geniche responsabili di azoospermia, oligospermia severa e fallimenti ICSI. Secondo le linee guida EAU 2025, i test di primo livello (GRADE A) includono cariotipo, microdelezioni del cromosoma Y e analisi del gene CFTR.
Cause genetiche dell'infertilità maschile: classificazione e prevalenza
Le principali categorie eziologiche delle forme severe di infertilità maschile includono anomalie cromosomiche, microdelezioni del cromosoma Y, mutazioni di singoli geni coinvolti nella spermatogenesi (blocco spermatogenesi cause genetiche) e alterazioni della struttura del DNA spermatico.
Anomalie cromosomiche
- Sindrome di Klinefelter (47,XXY) – prevalenza 1:500 maschi
- Traslocazioni bilanciate (2-3% negli azoospermici)
- Inversioni cromosomiche
Microdelezioni del cromosoma Y
- Regione AZFa, AZFb, AZFc
- Prevalenza: 10-15% nelle azoospermie non ostruttive
- Prevalenza: 5-10% nelle oligospermie severe
Test genetici di primo livello: raccomandazioni EAU 2025 (GRADE A)
Raccomandazione forte
Livello 1a
Azoospermia / oligospermia severa
Azoospermia / oligospermia severa
CBAVD / ostruzione
"Cariotype analysis and Y-chromosome microdeletion testing are recommended as first-line genetic tests in all men with non-obstructive azoospermia and severe oligozoospermia (sperm concentration <5 million/mL)."
Cariotipo ad alta risoluzione
Analisi cromosomica completa per identificare: sindrome di Klinefelter (47,XXY), traslocazioni bilanciate, inversioni. Prevalenza anomalie: 4-15% nelle infertilità severe.
📚 EAU 2025 – livello evidenza 1a
Microdelezioni cromosoma Y (AZFa/b/c)
Identifica delezioni nelle regioni AZF. Prevalenza: 10-15% nelle azoospermie non ostruttive. AZFc → possibile recupero spermatico con TESE nel 50-70% dei casi. AZFa/b → assenza di spermatogenesi.
📚 Krausz C. et al., Nat Rev Urol 2021 | PMID: 34148091
Test CFTR
Analisi delle mutazioni del gene CFTR. Indicato in caso di azoospermia ostruttiva e agenesia congenita bilaterale dei dotti deferenti (CBAVD). Prevalenza mutazioni fino all'80% nei pazienti con CBAVD.
📚 ASRM Committee Opinion 2024
Indicazioni cliniche (riassunto)
- Azoospermia non ostruttiva
- Oligospermia severa (<5 milioni/mL)
- Agenesia dei dotti deferenti (CBAVD)
- Fallimenti ICSI ricorrenti (≥2 cicli)
Test genetici di secondo livello: pannelli NGS per infertilità idiopatica e blocchi spermatogenetici rari
Pannelli NGS per infertilità maschile (100+ geni) – GRADE B
Infertilità idiopatica maschile NGS quando farlo: Il pannello NGS è indicato nei seguenti scenari clinici:
- Persistente infertilità idiopatica dopo esclusione di cause note
- Fallimenti ICSI ricorrenti (≥2 cicli senza gravidanza o tassi di fecondazione <30%)
- Sospetto di blocco spermatogenesi cause genetiche rare con azoospermia non ostruttiva e test di primo livello negativi
- Storia familiare di infertilità maschile o consanguineità
Geni analizzati: TEX11, SYCP3, MEIOB, SPO11, PRM1, PRM2, DNAH1, SPAG6, e oltre 100 geni coinvolti nella spermatogenesi, meiosi e differenziamento germinale.
📚 Aston KI, Conrad DF. Human Reproduction Update 2022 | DOI: 10.1093/humupd/dmac021 | PMID: 35451466Interpretazione clinica dei risultati genetici: correlazione genotipo-fenotipo
Microdelezione AZFc
Fenotipo: da oligospermia severa a azoospermia con foci spermatogenetici residui.
Prognosi riproduttiva: TESE positivo nel 50-70% dei casi (in coorti selezionate).
Trasmissione: trasmessa ai figli maschi.
📚 Colpi GM et al., Andrology 2022
Microdelezione AZFa / AZFb
Fenotipo: azoospermia non ostruttiva con assenza di spermatogenesi.
Prognosi riproduttiva: TESE quasi sempre negativo.
Opzione: donazione di gameti.
Sindrome di Klinefelter (47,XXY)
TESE probabilità successo Klinefelter: 25-40% con microTESE in pazienti selezionati di età inferiore a 35 anni.
PGT: indicata per aneuploidie.
📚 Corona G. et al., Eur Urol Focus 2021 | PMID: 33431333
Mutazioni CFTR (CBAVD)
Fenotipo: azoospermia ostruttiva, assenza bilaterale dei dotti deferenti.
Prognosi riproduttiva: MESA/TESE positivo (>95%).
PGT: essenziale se partner portatrice di mutazione CFTR.
ICSI fallita: cause genetiche e strategie diagnostiche
Cause genetiche di ICSI fallita includono:
- Alta frammentazione del DNA spermatico (>30% SDF) – difetti di protaminazione (PRM1, PRM2)
- Microdelezioni Y non diagnosticate (AZFc parziali a basso mosaico)
- Mutazioni in geni del centrosoma (SPAG6, DNAH1) – influenzano la fecondazione
- Blocco spermatogenesi cause genetiche rare – difetti meiotici non rilevati al cariotipo standard
ICSI fallita cosa fare: In caso di ≥2 cicli ICSI senza gravidanza (o con tassi di fecondazione <30%), è indicato un approfondimento con pannello NGS, test di frammentazione del DNA e consulenza genetica specialistica.
📚 Panner Selvam MK et al., Andrology 2021 | DOI: 10.1111/andr.12949 | PMID: 33280259Diagnosi genetica preimpianto (PGT) nell'infertilità maschile: indicazioni
Diagnosi genetica preimpianto infertilità maschile (PGT) è indicata nei seguenti casi:
- Traslocazioni cromosomiche bilanciate identificate al cariotipo paterno (PGT-SR) – rischio di embrioni sbilanciati fino al 30-50%
- Mutazioni CFTR in entrambi i partner (PGT-M per fibrosi cistica) – rischio del 25% di prole affetta
- Sindrome di Klinefelter a mosaico con rischio di aneuploidie
- Mutazioni monogeniche note in geni della spermatogenesi (es. TEX11, SYCP3)
Limiti dei test genetici nell'infertilità maschile
- Varianti di significato incerto (VUS): nel 5-15% dei pannelli NGS – non devono guidare decisioni definitive
- Negatività non esclude causa genetica: nuovi geni vengono scoperti continuamente
- Nessun test predice il successo di TESE al 100%: anche con AZFc, 30-50% di insuccesso
- I test genetici non migliorano la qualità seminale – non esistono terapie genetiche correttive
Algoritmo diagnostico EAU 2025 per l'infertilità maschile genetica
- Spermiogramma (secondo WHO 6th ed.) + profilo ormonale (FSH, LH, testosterone, inibina B)
- Se azoospermia non ostruttiva o oligospermia <5M/mL → cariotipo + microdelezioni Y (GRADE A)
- Se sospetta ostruzione (CBAVD all'ecografia) → test CFTR (GRADE A)
- Se test primo livello negativi + infertilità idiopatica o fallimenti ICSI → pannello NGS (GRADE B)
- Consulenza genetica e definizione del percorso riproduttivo (TESE, ICSI, PGT, donazione gameti)
❓ Domande frequenti sui test genetici per infertilità maschile
Le microdelezioni del cromosoma Y sono perdite di materiale genetico nelle regioni AZFa, AZFb o AZFc del cromosoma Y. Sono responsabili del 10-15% delle azoospermie non ostruttive. La delezione AZFc consente spesso il recupero spermatico con TESE (50-70% successo), mentre AZFa/b determina assenza di spermatogenesi.
📚 Krausz C. et al., Nat Rev Urol 2021Il pannello NGS è indicato in caso di infertilità idiopatica persistente, fallimenti ICSI ricorrenti (≥2 cicli), sospetto blocco spermatogenesi con test di primo livello negativi, o storia familiare di infertilità genetica. Analizza oltre 100 geni della spermatogenesi.
📚 Aston KI, Conrad DF, Hum Reprod Update 2022La probabilità di successo della microTESE nella sindrome di Klinefelter (47,XXY) varia dal 25% al 40% in pazienti selezionati di età inferiore a 35 anni. Il tasso diminuisce con l'aumentare dell'età e con la durata dell'ipogonadismo.
📚 Corona G. et al., Eur Urol Focus 2021Sì, la PGT è indicata in caso di traslocazioni cromosomiche bilanciate identificate al cariotipo paterno, mutazioni CFTR in entrambi i partner, sindrome di Klinefelter a mosaico o mutazioni monogeniche note in geni della spermatogenesi. Consente la selezione di embrioni geneticamente sani.
📚 ESHRE PGT Consortium 2023Consulenza specialistica pre-test e post-test
La refertazione dei test genetici viene effettuata con interpretazione clinica personalizzata e counselling riproduttivo.
