Test per la sindrome di Lynch

Il Test per la Sindrome di Lynch è uno dei pilastri dell’oncologia ereditaria. La Sindrome di Lynch (o Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer – HNPCC) è la forma più comune di predisposizione genetica al cancro colorettale, e aumenta in modo significativo anche il rischio di tumori dell’endometrio, stomaco, ovaio e altri organi.

È causata da mutazioni ereditate nei geni del sistema Mismatch Repair (MMR), responsabili della riparazione degli errori del DNA. Le principali linee guida (NCCN, ESMO) raccomandano una strategia sistematica di screening per identificare precocemente i pazienti a rischio.

🧬 I Geni Coinvolti e il Meccanismo Patogenetico

La Sindrome di Lynch deriva da mutazioni germinali nei geni:

MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM (la cui delezione a monte inattiva MSH2)

La perdita di funzione del sistema MMR porta all’accumulo di errori durante la replicazione del DNA, specialmente nei microsatelliti. Questa condizione è nota come Instabilità dei Microsatelliti (MSI), un segno distintivo della Sindrome di Lynch.

🔬 Strategia del Test a Cascata: Dallo Screening alla Diagnosi

L’approccio diagnostico standard segue un modello “a cascata”: prima il test sul tumore (screening), poi il test genetico germinale (diagnosi).

1. Screening sul Tessuto Tumorale

Vengono ricercate le conseguenze molecolari della perdita del sistema MMR:

• Immunoistochimica (IHC): valuta la presenza delle proteine MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. La perdita di colorazione indica possibile mutazione o silenziamento.
• Test MSI: identifica tumori con MSI-H (alta instabilità).

2. Test MLH1 e BRAF

Se l’IHC mostra perdita di MLH1, bisogna distinguere tra un tumore ereditario (Lynch) e uno sporadico:

• Ipermetilazione di MLH1: causa più comune nei tumori sporadici.
• Mutazione BRAF V600E: tipica dei tumori sporadici con perdita di MLH1; la sua presenza rende improbabile la Sindrome di Lynch.

3. Test Genetico Germinale (Diagnostico)

• Pannelli Multigenici NGS: analisi dei geni MMR e EPCAM.
• Consulenza genetica: obbligatoria per spiegare rischio, impatto clinico e test ai familiari (cascade testing).

🏥 Gestione del Rischio e Prevenzione

I portatori di mutazione richiedono protocolli di sorveglianza rigorosi secondo NCCN/ESMO:

Identificare tempestivamente i portatori consente di prevenire completamente l’insorgenza del tumore o di diagnosticarlo in fase precoce.

Conclusione

Il Test per la Sindrome di Lynch è molto più di un test diagnostico: è uno strumento di prevenzione primaria che permette un intervento clinico precoce, informato e personalizzato, migliorando significativamente la prognosi dei pazienti e dei loro familiari.